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更新時間:2026-02-08
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在生物醫藥與有機合成領域,一類名為 “吡啶并 [2,1-b] 喹唑啉酮" 的含氮稠環化合物,正憑借其廣泛的天然存在性和抗菌、抗過敏、抗腫瘤等多重藥理活性,成為新藥研發、功能材料制備的核心靶點。然而長期以來,傳統合成方法存在一步成環難、反應效率低、條件苛刻等痛點,嚴重制約了這類高價值化合物的產業化應用。
近日,南京工業大學聯合中國藥科大學等機構的科研團隊,在國際期刊《Organic & Biomolecular Chemistry》發表重大研究成果,成功開發出一條新的合成新路徑 —— 通過可見光誘導炔烴官能化 / 腈插入 / 環化串聯反應,結合連續流技術(微通道反應器),實現了吡啶并 [2,1-b] 喹唑啉酮類化合物的高效制備,模板反應優化后收率高達 91%,且具備克級放大能力,為相關領域的技術升級與產業落地提供了革命性解決方案!
該合成方案無需金屬催化劑,僅以 1 mol% 的光催化劑 PC-B 即可啟動反應,搭配 420-430 nm 藍光 LED 光源、1,4 - 二氧六環溶劑與三乙胺堿體系,在 25℃、氮氣氛圍下即可高效進行。反應全程無苛刻溫度壓力要求,無有害廢棄物產生,契合綠色化學發展理念。
相較于傳統分批反應 4 小時的冗長耗時,微通道反應器的應用讓反應停留時間縮短至僅 10 分鐘,效率提升 24 倍!這一突破得益于微通道的精細結構 —— 增大光照面積、強化傳質傳熱,解決了傳統反應中光子衰減、反應不均導致的副反應多、收率低等問題,產物純度與穩定性大幅提升。
研究團隊通過對不同取代基的苯乙炔類底物進行測試,發現無論底物帶有吸電子基(如氟、氯)還是給電子基(如甲氧基、甲基),均能順利反應,產物收率穩定在 42%-85% 之間,電子效應對反應影響極小。這意味著該方法可靈活適配多種衍生物合成,滿足不同領域的應用需求。
為驗證技術實用性,團隊開展克級規模實驗,結果顯示產物 3a、3b、3c 的收率分別達到 88%、83% 和 75%,無明顯下降。這一結果證明該合成路徑具備工業化放大潛力,可從實驗室研發快速過渡到工業生產,為藥企降低研發成本、縮短生產周期提供了關鍵支撐。
通過自由基清除劑實驗(添加 TEMPO 后反應會抑制)、光開關實驗及 Stern-Volmer 研究,團隊明確了反應的核心機制:
1. 可見光照射激發光催化劑 PC-B 至激發態 PC-B*;
2. PC-B * 通過單電子轉移(SET)還原底物生成自由基中間體;
3. 中間體經炔烴加成、腈插入、分子內環化等多步串聯反應,形成目標環系結構;
4. 最終通過質子化完成產物生成,同時光催化劑再生,實現催化循環。整個過程邏輯清晰、步驟緊湊,為后續類似多環雜環化合物的合成提供了全新的機理參考。
吡啶并 [2,1-b] 喹唑啉酮類化合物作為天然活性分子的核心骨架,在抗菌藥物、抗過敏制劑、抗腫瘤新藥研發中具有不可替代的作用,同時在功能材料、有機電子等領域也有廣泛應用。此次開發的合成方法,不僅解決了傳統技術的痛點,更具備以下產業價值:
· 為藥企提供高效、低成本的藥物中間體合成方案,加速新藥研發進程;
· 推動連續流技術在有機合成領域的規模化應用,帶領技術升級;
· 為多環雜環化合物的合成提供通用策略,啟發更多新型環系結構的創新開發。
此次中國科研團隊的突破性成果,不僅使吡啶并 [2,1-b] 喹唑啉酮高效合成的技術不再空白,更向全球展示了我國在有機合成與連續流技術領域的實力。未來,隨著該技術的進一步推廣與優化,有望為生物醫藥、新材料等產業注入強勁動力,助力相關領域實現更高質量的發展!


