替格瑞洛作為治療急性冠脈綜合征的一線抗血栓藥物，市場需求持續攀升，其關鍵中間體 5 - 硝基 - 2-(丙硫基) 嘧啶 - 4,6 - 二醇（NPPD）的高效合成一直是醫藥化工領域的研究重點。近日，浙江工業大學的研究團隊在《Organic Process Research & Development》發表重要研究成果，成功開發出一種高收率的 NPPD 連續流硝化合成新工藝，將產品分離收率提升至 92.4%，較傳統工藝提高 12.4%，同時大幅提升了反應安全性和工業化應用價值。

傳統工藝痛點突出，連續流技術成破局關鍵

NPPD 的傳統合成主要通過 2-(丙硫基) 嘧啶 - 4,6 - 二醇（PPD）的硝化反應實現，主流采用 AcOH/HNO?反應體系，但該工藝存在諸多弊端：一是 PPD 和產物 NPPD 在乙酸中溶解性差，形成固液非均相體系，易造成管路堵塞，無法適配連續化生產；二是硝化反應為強放熱過程，傳統批次反應傳熱傳質效率低，溫度控制精度差，易引發嘧啶環開環的副反應；三是濃硝酸的強氧化性會進一步加劇副反應發生，導致工藝收率偏低，文獻報道僅 80%，且反應時間長達 1-2 小時，規?；a時耗時會進一步增加。

而連續流硝化技術憑借傳熱傳質效率高、反應參數精準可控、安全性強、易自動化等優勢，成為解決硝化反應痛點的理想方案，也是有機合成領域的主流發展方向。此次研究團隊將連續流技術應用于 NPPD 的硝化合成，實現了工藝的升級。

新工藝核心創新：三大優化破解行業難題

研究團隊針對傳統工藝的不足，從反應體系、工藝參數、后處理環節進行優化，最終打造出高效、穩定、綠色的連續流硝化工藝，核心創新點體現在三方面：

1. 重構反應體系，解決溶解性與副反應難題摒棄傳統 AcOH/HNO?體系，開發出 H?SO?/HNO?新體系。濃硫酸不僅對 PPD 具有優異的溶解能力，將固液非均相體系轉化為均相體系，解決連續流運輸和管路堵塞問題；還能作為催化劑質子化硝酸生成 NO??，提升硝化反應動力學效率。同時，團隊通過重新分配硫酸和硝酸中的水分，降低了濃硫酸與硝酸混合時的稀釋熱，避免局部溫度驟升，有效抑制了嘧啶環開環的核心副反應。最終選定 90% 硫酸 + 40.5% 硝酸的組合，為高收率奠定基礎。

2. 精準優化連續流參數，實現收率與效率雙提升圍繞反應溫度、酸用量、停留時間等關鍵參數開展系統優化，確定工藝條件：PPD 與硫酸質量比 1:5.5、PPD 與硝酸摩爾流率比 1:1.1、反應溫度 40℃、停留時間 290s。該條件下，反應轉化率達 99.5% 以上，選擇性保持在 96.8% 以上，反應液收率高達 97.5%，且反應時間從傳統批次的數小時縮短至不足 5 分鐘，生產效率大幅提升。

3. 優化后處理工藝并實現物料循環，兼顧收率與綠色性針對 NPPD 含羥基具有一定水溶性的特點，篩選出的稀釋和洗滌用水量：稀釋水為 PPD 質量的 10 倍，洗滌水為 PPD 質量的 12 倍，既保證產品充分結晶，又有效脫除殘留酸，得到純度＞98% 的合格產品。同時，開發物料循環回用工藝，將洗滌水回收作為稀釋水，廢硫酸經蒸餾濃縮后重新用于溶解 PPD，該操作對產品收率和純度無明顯影響，大幅降低了工業用水和三廢排放量，實現了工藝的綠色化。

工藝優勢顯著，工業化應用前景廣闊

與傳統批次工藝相比，本次開發的連續流硝化新工藝展現出的優勢：

1. 收率大幅提升：分離收率達 92.4%，較文獻報道值提升 12.4%，直接提升了生產的經濟效益；

2. 反應效率更高：停留時間僅 290s，遠短于傳統工藝的 1-2 小時，且可連續化生產，適合規?；糯?；

3. 安全性更強：精準的溫度和傳質控制，解決了傳統批次反應的局部過熱問題，規避了硝基化合物分解、爆炸的安全風險；

4. 綠色環保：物料循環回用大幅減少三廢排放，符合現代醫藥化工的綠色制造要求；

5. 操作更可控：連續流體系實現反應參數的精準調控，產品質量穩定性更高，易于自動化生產。

研究團隊還通過對比實驗驗證了新工藝的好，在傳統 AcOH/HNO?體系中，硝酸濃度的調整無法兼顧硝化能力和氧化副反應，嘧啶環開環問題難以解決，而 H?SO?/HNO?體系通過低濃度組合既保證了硝化效率，又抑制了氧化副反應，這也是新工藝高收率的核心原因。

研究意義與應用價值

本次研究實現了 NPPD 的連續流硝化合成，不僅為替格瑞洛的工業化生產提供了高效、安全、綠色的新工藝，提升了該抗血栓藥物的生產效率和市場供應能力，也為嘧啶類化合物的硝化反應提供了重要的技術參考。

連續流技術在醫藥中間體硝化合成中的成功應用，進一步印證了該技術在解決強放熱、高風險有機反應中的獨特優勢，為醫藥化工行業的連續化、綠色化、智能化升級提供了新的思路和范例。該研究得到了國家自然科學基金和浙江省重點研發計劃的資助，相關成果已發表于國際化工期刊，具有重要的學術和工業應用價值。

浙江布瑞利斯科技有限公司是國內專注于連續化工領域的高新技術企業，聚焦流動化學、連續光化學技術研發與裝備制造，打造了從實驗室小試到工業化量產的全鏈條解決方案。其核心圍繞連續流技術打造系列裝備，涵蓋連續化學平行篩選裝置、微通道反應器、連續光催化反應儀等，配套高壓泵、在線檢測設備及定制化光催化劑，可實現反應、結晶、過濾等連續化工單元的一體化銜接。依托微反應器精準控溫、高效傳質的優勢，能解決傳統批次生產效率低、副反應多的痛點，已實現維生素D中間體、地屈孕酮關鍵中間體等產品的連續流高效合成，更落地100噸 / 年規模連續加氫反應工業化系統。