圖表 1傳統批次工藝路線以苯甲酰氯為起點，五步轉化得到鹽酸可樂定。該路線總反應時間超過18小時，依賴硫光氣等危險試劑，部分步驟收率極低。

在醫藥制造領域，許多“經典老藥”雖然臨床價值經久不衰，但其生產工藝卻往往停留在半個世紀前的水平。鹽酸可樂定，這一自上世紀60年代起廣泛應用于高血壓、ADHD（注意缺陷與多動障礙）及阿片類藥物戒斷治療的臨床藥物，便是典型代表。傳統釜式工藝不僅依賴硫光氣等危險試劑、總反應時間超過18小時，且部分中間體的收率極低。如何讓這類“成熟API”煥發新生？2026年6月發表于Communications Chemistry的一項研究給出了示范性的答案。來自南非CSIR、法國Chimie ParisTech與英國ReactWise等機構的研究團隊，報道了鹽酸可樂定的全連續流合成工藝，并引入貝葉斯優化（Bayesian Optimization） 輔助決策，以僅24分鐘的總停留時間、54%的總收率完成了從苯甲酰氯到目標藥物的五步連續轉化，顯著優于傳統批次工藝。

 一、當“經典老藥”遭遇工藝困局

鹽酸可樂定的合成路線自上世紀60年代由勃林格殷格翰開發以來，幾乎未經歷實質性創新。傳統路線中，2,6-二氯苯胺經硫光氣轉化為異硫氰酸酯，再與乙二胺縮合環化得到目標結構。這條路線存在多重痛點：硫光氣劇毒且操作危險、各步反應耗時漫長（總反應時間超過18小時）、后處理繁瑣，且部分中間體收率極低。1987年，Van Dort等人在合成可樂定類似物p-碘可樂定時，環化步驟在密封鋼釜中150°C下反應18小時，收率僅為7%。這一數據充分暴露了傳統釜式工藝在熱敏性轉化中的致命短板——長時間高溫加熱導致產物嚴重分解。

 二、“流”與“智”的融合：連續流+機器學習的協同范式

面對多步反應中復雜的參數交互和非線性響應，傳統的單因素實驗或正交設計往往力不從心。本研究將貝葉斯優化系統性地集成到多步連續流工藝開發中，通過高斯過程代理模型對實驗數據進行建模，在每一步反應中均以最少實驗次數快速鎖定合適操作區間。

貝葉斯優化的核心優勢在于平衡“開發”與“探索”——既利用已有數據預測高收益區域，又主動探索不確定性高的參數空間，從而避免陷入局部。在連續流平臺精準可控、數據重現性高的加持下，這一策略展現出驚人的效率。研究團隊針對四步關鍵轉化分別建立優化模型，每個步驟僅需9-14次實驗即可收斂至合適條件，大幅減少了試劑消耗與工時投入。

圖表 2（a）溫度與停留時間對轉化率影響的響應面圖，顯示溫度為主導因素；（b）參數重要性分析，量化溫度、停留時間及二者交互作用的相對貢獻；（c）SHAP貢獻分解圖，展示合適實驗條件下各參數對轉化率的實際貢獻方向與幅度。

 三、五步連續流轉化：從苯甲酰氯到API的全鏈條突破

研究團隊采用串聯式連續流策略，將鹽酸可樂定的五步合成無縫銜接，其中涉及溶液相反應、非均相固-液體系、高溫高壓水解及在線液-液分離等多種操作單元。

第一步：異硫氰酸苯甲酰酯的連續合成。 苯甲酰氯與硫氰酸銨在丙酮中反應，面臨核心工程挑戰——副產氯化銨固體的原位析出。團隊采用盤管反應器配合背壓調節器，以0.2 M濃度在70°C、1分鐘停留時間下實現接近定量轉化，30分鐘穩定運行無堵塞。作為更優解決方案，研究團隊還開發了Ambersep 900-SCN離子交換樹脂填充柱反應器，將硫氰酸根固載于樹脂上，消除了氯化銨析出問題，在0.5 M高濃度下仍保持100%轉化率。

第二步：苯甲酰硫脲的連續合成。 異硫氰酸酯與2,6-二氯苯胺反應。貝葉斯優化揭示收率主要由溫度驅動，在100°C、16分鐘停留時間下達到99.2%的HPLC收率。兩步經串聯后，在2小時連續運行中無堵塞現象，以92%的分離收率獲得苯甲酰硫脲。

第三步：硫脲的連續水解與在線分離。 苯甲酰硫脲在NaOH水溶液中水解為關鍵中間體硫脲。此步在不銹鋼盤管反應器中于145°C、僅1分鐘停留時間下達到近乎定量收率，反應器出口經在線液-液分離器實現連續分相，水相經pH調節沉淀出硫脲，分離收率達93%。傳統釜式條件下，該水解反應通常需數小時并伴隨大量副產物。

圖表 3連續流硫脲水解的貝葉斯優化與參數貢獻分析

（a）溫度與停留時間對水解收率影響的響應面圖，顯示溫度為主導因素；（b）參數重要性分析，表明溫度及其二次項為主要貢獻者，停留時間和NaOH濃度影響次之；（c）參數重要性分析，顯示溫度（線性項及二次項）為絕對主導因素，MeI當量和停留時間貢獻較小；（d）SHAP貢獻圖，量化各參數對實驗結果的實際貢獻。優化條件下（145°C、1分鐘、4.4% NaOH），收率近乎定量。該步驟無需催化劑和化學氧化劑。

第四步：S-甲基異硫脲的連續合成。 硫脲與碘甲烷玻璃微反應器中于120°C、1分鐘停留時間下實現S-甲基化，貝葉斯優化明確顯示溫度過高導致碘甲烷沸騰逸出，形成“穹頂式”響應面。優化條件下分離收率達97%，通量高達24.1 g/h。

圖表 4 S-甲基異硫脲·HI連續流合成反應器示意圖

硫脲（6）與碘甲烷（MeI）在4.5 mL玻璃微反應器中于120°C、1分鐘停留時間下完成S-甲基化，通量達24.1 g/h。微型玻璃反應器的高效傳熱與精準停留時間控制是短時高效轉化的關鍵。

第五步：咪唑啉環化與API制備。 S-甲基異硫脲與乙二胺環化構建咪唑啉核心。研究團隊發現，在2-乙氧基乙醇作溶劑的條件下，185°C下反應收率隨停留時間縮短而提高——5分鐘停留時收率達82%，而30分鐘時收率降至42%，說明短停留時間對抑制熱致副反應至關重要。在乙二胺既作試劑又作溶劑的本體條件下，150°C、5分鐘停留時間即達到87%的收率，遠優于文獻報道的釜式條件（150°C，18小時，7%收率）。最終經連續運行和純化，以69%收率獲得鹽酸可樂定，整條路線總停留時間僅24分鐘，總收率54%。

 四、超越單個分子：為“成熟API”的現代化提供范本

這一工作的意義遠不止于實現一個經典藥物的連續流合成。它證明了連續流+機器學習的組合策略能夠系統性地重構一條“沉睡”半個世紀的工藝路線，在面對多步反應、非均相體系、高溫高壓條件和熱敏性中間體等復雜場景時，依然能夠實現高效、穩健、可放大的連續生產。更關鍵的是，這一范式具有高度普適性——對于大量依賴落后釜式工藝、面臨供應鏈風險和環保壓力的成熟API，同樣的技術路徑均可為其提供現代化的解決方案。

 五、浙江布瑞利斯：連續流與智能化制造的踐行者

從可樂定的案例中可以清晰地看到，連續流技術與數據驅動優化的深度融合正在重新定義藥物合成的效率邊界。而在這場從“釜”到“流”、從“經驗驅動”到“數據驅動”的制造業變革中，浙江布瑞利斯化工科技有限公司正以自主研發的連續流技術平臺和智能化解決方案，成為推動這一變革落地的重要力量。

浙江布瑞利斯以連續流工藝為核心，集設備研發、工藝開發和技術服務于一體，核心產品涵蓋連續光化學反應器、板式微通道反應器、連續流電化學設備等，能夠覆蓋從實驗室小試到工業化生產的全鏈條需求。在工藝智能化方面，公司積極推進自動化控制與在線監測技術的集成，為機器學習輔助工藝優化提供堅實的數據基礎。值得一提的是，浙江布瑞利斯于2026年1月完成了數千萬元Pre-A輪融資，其連續流電化學設備的傳質速率較批次反應可提升1-2個數量級，微反應器持液量可壓至傳統工藝的千分之一，從源頭上提升了高危反應的本質安全水平。

目前，公司業務已覆蓋國內28個省份并遠銷海外，服務百余家企業客戶，在連續流光化學、電化學及多步串聯連續合成領域積累了豐富的工藝開發與放大經驗，在“青年與海·雙創大賽”中，公司憑借“連續光反應+微通道反應智能化解決方案”榮獲一等獎。

 擁抱“流+智”時代，重塑經典API制造未來

鹽酸可樂定的連續流合成研究向業界傳遞了一個清晰信號：即使是半個世紀未曾革新的經典藥物工藝，在連續流技術與數據科學深度融合的今天，依然可以實現效率與安全性的跨越式提升。這不僅是單一分子的成功，更是一種可復用的工藝現代化范式。

浙江布瑞利斯始終致力于為客戶提供從實驗室工藝開發到工業化連續生產的整體解決方案——無論您正在攻關的是高危硝化反應、氣-液-固多相加氫，還是需要多步串聯的復雜API全連續流合成，浙江布瑞利斯都愿以深厚的技術積累與豐富的工程經驗，助您開啟“流+智”時代的制造新篇章。